O jogador toma conta de Tommy Vercetti, um "hitman" que saiu da prisão após servir 15 anos de pena por ter morto 11 homens. A familia da Mafia com quem ele trabalhou, Os Forellis, temem que a presença de Tommy em Liberty City gere tensões e traga atenção desnecessária. Para prevenir, "promovem" Tommy e mandam-o para Vice City para ser intermediário de tráfego de cocaina. Durante o primeiro encontro com o negócio da droga, um ataque resultou na morte dos guarda costas de tommy e na morte do traficante.Tommy mal consegue escapar ao ataque, mas perdeu a droga e o dinheiro de Forelli.
A tarefa de Tommy é recuperar o dinheiro e a droga, e matar toda a gente que possa estar relacionada e responsabilizada por este ataque.
Numa cidade onde a droga e o crime emerge, onde a corrupção está atrás de todas as acções e onde as relações entre os politicos e as estrelas de cinema com o mundo da droga são o pão nosso de cada dia, Tommy enfrenta graves dificuldades e conhece pessoas que o atraiçoam e o querem morto, o seu objectivo tem que ser alcançado, independentemente destas dificuldades.

Esta é das melhores histórias num GTA, apesar de não ser muito original.